Onkologia, Profilaktyka

Dzięki immunoterapii czerniak w stadium zaawansowanym nie jest już wyrokiem

6 PAŹDZIERNIKA, 2020


Czerniak to jeden z rzadziej występujących, ale przy tym najbardziej niebezpieczny nowotwór skóry. Rocznie w Polsce rozpoznawany jest u 2500-3000 osób. Powodzenie terapii zależy przede wszystkim od szybkiej diagnozy i wdrożenia skutecznego leczenia. Niestety, nadal pozostaje liczna grupa pacjentów, u których rozpoznanie stawiane jest już w zaawansowanym stadium rozwoju choroby. 

W przypadku zdecydowanie częściej występujących nowotworów skóry, takich jak rak podstawnokomórkowy czy rak kolczystokomórkowy, sytuacja, w której dochodzi do rozsiewu choroby jest bardzo rzadka i u większości pacjentów wystarczającym leczeniem jest miejscowe wycięcie zmiany. „W przypadku czerniaka, u pacjentów, u których choroba zostaje rozpoznana na wczesnym etapie zaawansowania, gdy zmiana nie przekracza jeszcze 2mm grubości, rokowanie jest bardzo dobre i chirurgia również pozostaje wystarczającym leczeniem. Chorzy ci mają 94 proc. szans na wyleczenie. Jednak u pacjentów, u których stwierdza się grube czerniaki, lub u takich, u których doszło do rozsiewu do węzłów chłonnych, rokowanie jest złe. U ponad połowy z nich dochodzi do powstania odległych zmian przerzutowych” – tłumaczy dr n. med. Hanna Koseła-Paterczyk, kierownik Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie- Państwowego Instytutu Badawczego Warszawie.

Tak więc, im bardziej zaawansowana zmiana, tym rokowanie jest gorsze. „Nawet u pacjentów, u których nie doszło jeszcze do rozsiewu do regionalnych węzłów chłonnych – co jest niezwykle ważnym czynnikiem prognostycznym – ale ognisko pierwotne jest grube tzn. powyżej 4mm, szanse na wyleczenie spadają już do mniej niż 80 proc. Dlatego tak ważne jest, by szerzyć świadomość społeczeństwa o tej rzadkiej chorobie, by powszechnym stała się np. wiedza o tym jak istotna jest obserwacja znamion i szybkie zgłoszenie się do lekarza, w przypadku, jeśli któreś ze znamion skórnych zaczyna się zmieniać” – stwierdza specjalistka.

Jednocześnie jednak rokowanie pacjentów z rozpoznaniem zaawansowanego czerniaka w ciągu ostatnich lat uległo znaczącej poprawie. „Jeszcze niespełna 10 lat temu jedyną powszechnie stosowną opcją leczniczą dla chorych z rozpoznaniem czerniaka w stadium rozsiewu, była chemioterapia oparta na dakarbazynie. Przy jej zastosowaniu mediana czasu przeżycia całkowitego nie przekraczała roku. Zaś w grupach o najgorszym rokowaniu, czyli u pacjentów z rozpoznaniem rozsiewu do mózgu, przeżycie nie przekraczało 6 miesięcy. Postęp ostatnich lat w leczeniu czerniaka rozpoczął się od wprowadzenia nowych cząsteczek do terapii choroby rozsianej. Przełomem była immunoterapia, czyli leczenie, które nie działa bezpośrednio na komórki nowotworowe, ale na cały układ odpornościowy. Obecnie mediana przeżycia całkowitego chorych leczonych z powodu czerniaka w stadium rozsiewu wydłużyła się do ponad dwóch lat” – mówi dr Koseła-Paterczyk.

Kolejne przełomy terapeutyczne

Warto zaznaczyć, że czerniak jest nowotworem immunogennym. Świadczy o tym chociażby fakt, że zdarzają się przypadki samoistnych remisji ogniska pierwotnego. Poza tym czerniaki, zwłaszcza skóry, mają bardzo wysokie obciążenie mutacyjne (tumor mutational burden, TMB). Oznacza to występowanie dużej liczby zaburzeń w komórce nowotworowej. Wiąże się to m.in. z uszkadzającym działaniem promieni UV. Zmieniony genom czerniaka sprawia, że różni się on istotnie od zdrowych komórek gospodarza. Jednocześnie zaawansowany czerniak ma swoje mechanizmy obronne, czego przykładem jest immunosupresja, czyli hamowanie odpowiedzi układu immunologicznego. Jest więc nowotworem agresywnym i do niedawna praktycznie zawsze śmiertelnym w stadium zaawansowanym.

Przełom nastąpił 10 lat temu, kiedy to zarejestrowany został pierwszy lek na czerniaka, czyli przeciwciało anty-CTLA-4 (ipilimumab). Okazało się, że u ok. 20 proc. chorych po 4 dawkach następowała długotrwała remisja. Do dzisiaj żyje 10-15 proc. tych pacjentów, co oznacza, że grupa ta została wyleczona z przerzutowego czerniaka. „Wcześniej z chorobą w tym stadium zaawansowania przeżywało 3-4 proc. pacjentów. Jednocześnie jednak toksyczność tego sposobu leczenia była dość duża. Ciężkie objawy niepożądane, związane głównie z autoagresją układu immunologicznego, pojawiały się u 30-40 proc. chorych” – mówi prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski, Kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków oraz pełnomocnik dyrektora ds. badań klinicznych Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie.

Później w leczeniu zaawansowanego czerniaka zaczęto wprowadzać kolejne przeciwciała, tym razem anty-PD-1 (niwolumab, pembrolizumab), które działały już bardziej swoiście na komórki układu immunologicznego, a więc było to leczenie w większym stopniu celowane. Dzięki temu na tego typu terapię długotrwale odpowiadało 30-40 proc. chorych. Co więcej, toksyczność leczenia była o wiele niższa, bo nie przekraczała 20 proc.

„Następnym krokiem było połączenie przeciwciał anty-CTLA-4 z anty-PD-1. Wyniki zeszłorocznego badania dowiodły, że tego typu leczenie skojarzone sprawia, że 52 proc. pacjentów z przerzutowym zaawansowanym, czyli nieoperacyjnym czerniakiem przeżywa 5 lat. Co prawda, toksyczność leczenia skojarzonego wciąż jest dość wysoka, ale klinicyści coraz lepiej sobie z tym radzą. Jednocześnie trwają badania nad innymi mechanizmami immunoterapii skojarzonej, która byłaby jeszcze skuteczniejsza, a przy tym mniej toksyczna” – stwierdza prof. Rutkowski.

Dostępność leczenia w Polsce…

W Polsce dla pacjentów z przerzutowym zaawansowanym czerniakiem dostępne są obecnie dwa rodzaje leczenia: immunoterapia (ipilimumab, niwolumab, pembrolizumab, jak i kombinacja ipilimumabu z niwolumabem) oraz leczenie ukierunkowane molekularnie, czyli inhibitory BRAF i MEK, występujące w trzech różnych kombinacjach. To drugie dotyczy jednak tylko tych chorych, którzy mają mutację BRAF, czyli mniej więcej połowy pacjentów. 

„U większości chorych z przerzutowym zaawansowanym czerniakiem w pierwszej lini leczenia w sposób naturalny wybieramy immunoterapię, ponieważ jest szansa, że leczenie to zadziała trwale. Wyjątek stanowią przypadki o dużej masie nowotworu i wysokiej dynamice choroby przy jednoczesnym występowaniu mutacji BRAF. Należy jednak pamiętać, że przy wyborze opcji terapii ukierunkowanej molekularnie lek musi być podawany nieprzerwanie, bo jego odstawienie wiąże się z nawrotem choroby” – tłumaczy prof. Rutkowski.

… i niezaspokojone potrzeby

Zdaniem specjalistów, obecnie największym problemem jest brak dostępu do leczenia uzupełniającego (adjuwantowego), refundowanego w ramach programu lekowego. Powinno być ono stosowane u chorych, u których – poza ogniskiem pierwotnym – mogą pojawiać się przerzuty do węzłów chłonnych lub tkanki podskórnej, mimo iż w badaniach po resekcji nie mają oni cech choroby. W tej grupie pacjentów ryzyko nawrotu sięga jednak ok. 60 proc. Zastosowanie immunoterapii uzupełniającej przez rok u tych chorych zmniejsza ryzyko nawrotu choroby w wartościach bezwględnych o 20-25 proc. Jest to kolejny przełom w leczeniu czerniaka, ponieważ oznacza to, że 17-20 proc. chorych jest dodatkowo długotrwale wyleczonych.

„Niestety, w tym zakresie wciąż musimy posiłkować się Ratunkowym Dostępem do Technologii Lekowych (RDTL). W praktyce oznacza to pisanie indywidualnych wniosków dla każdego chorego, który wymaga takiej terapii. Jest to pracochłonne i pociąga za sobą dodatkowe koszty. Poza tym zdarza się, że zanim przyjdzie zgoda na podanie leku, dla pacjenta jest już za późno. Chorych, którzy mogliby odnieść korzyść z tego typu terapii jest ok. 600 rocznie. Z powodów formalnych z pewnością otrzymuje ją jednak o wiele mniej pacjentów. Tymczasem powinno być to leczenie rutynowe w miejscowo zaawansowanym czerniaku, ponieważ daje ono szanse na trwałe wyleczenie” – podsumowuje prof. Piotr Rutkowski.


[pvc_stats postid="" increase="1" show_views_today="0"]

POWIĄZANE ARTYKUŁY