Dr n. med. Leszek Kraj

Klinika Chorób Wewnętrznych Hematologii i Onkologii Centralnego Szpitala Klinicznego UCK WUM

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) to dla lekarzy i pacjentów wyjątkowo trudny przeciwnik. W większości przypadków guz rozwija się u chorych
z marskością wątroby, co znacznie utrudnia leczenie. Sytuację dodatkowo komplikuje fakt, że dostęp do terapii ukierunkowanych molekularnie jest w Polsce bardzo ograniczony. Do leczenia celowanego I linii nie mogą być włączani pacjenci z przerzutami, a leki II linii w ogóle nie są w naszym kraju refundowane.

Ważąca ok. 1,5 kg wątroba jest największym gruczołem w ludzkim ciele. Nie sposób przecenić jej roli, bo pełni ponad 500 funkcji. Do najważniejszych zadań tego położnego w prawym podżebrzu organu należy oczyszczanie organizmu z toksyn, udział w procesie termoregulacji, magazynowanie żelaza i glikogenu, wydzielanie żółci (substancji trawiącej tłuszcze), wchłanianie witamin A, D, E i K. Wątroba stoi także na straży syntezy białek, reguluje poziom hormonów, zapewnia prawidłowe krzepnięcie krwi. Nie jest unerwiona, dlatego nie boli. Nawet, gdy jest uszkodzona, trawi ją zakażenie czy postępuje choroba nowotworowa.

Guz powstaje najczęściej na skutek marskości

Rak wątorobowokomórkowy (HCC) wywodzi się z hepatocytów, czyli komórek stanowiących główny „budulec” miąższu wątroby. Zmiana ma postać guza litego. W większości przypadków HCC powstaje w wątrobie marskiej.

Znanych jest wiele czynników predysponujących do rozwoju marskości, a w konsekwencji do wystąpienia raka wątrobowokomórkowego. Dominującą przyczyną marskości w Polsce jest wciąż choroba alkoholowa. Do najważniejszych przyczyn należą także zakażenia wirusami powodującymi zapalnie wątroby. To przede wszystkim wirus hepatitis B (HBV), powodujący zapalenie wątroby typu B i wirus hepatitis C (HCV), odpowiedzialny za zapalenie wątroby typu C – wyjaśnia prof. Andrzej Deptała, specjalista chorób wewnętrznych, hematologii i onkologii klinicznej, kierownik Kliniki Onkologii i Hematologii w Centralnym Szpitalu Klinicznym MSWiA w Warszawie.

Przeciwko wirusowi HBV wszystkie nowo narodzone dzieci są w Polsce szczepione populacyjnie. Taką formę profilaktyki zaleca się także dorosłym, szczególnie tym, których czeka np. zabieg w szpitalu. W przypadku HCV sytuacja jest bardziej skomplikowana, bo szczepionki nie ma. Zdaniem specjalistów wyzwaniem jest wczesne diagnozowanie pacjentów zakażonych tym wirusem. Szacuje się, że w polskiej populacji to ok. 2,5 proc. osób!

Mówiąc obrazowo: jadąc w niewielkim autobusie prawie na pewno podróżujemy z osobą z wirusowym zakażeniem wątroby typu C. Tymczasem gros chorych latami nie wie, że ich wątrobę niszczy podstępna i postępująca choroba, prowadząca bez leczenia do marskości, na podłożu której może rozwinąć się rak wątrobowokomórkowy – zauważa prof. Lucjan Wyrwicz, kierownik Kliniki Onkologii i Radioterapii w Centrum Onkologii w Warszawie.

Jedna choroba, wiele przyczyn

HCC to choroba, która jest dwa razy częstsza u mężczyzn, niż u kobiet. Największą zachorowalność obserwuje się w 6-7. dekadzie życia, jednak diagnozę: „rak wątrobowokomórkowy” słyszą także nawet osoby 40-50-letnie. Co więcej, w ostatnich latach w krajach rozwiniętych notowany jest znaczny wzrost zachorowań. Uważa się, że taki stan rzeczy to m.in. pokłosie postępującej plagi otyłości. Nadmiar kilogramów sprzyja bowiem rozwojowi niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby.

To problem, który narasta lawinowo. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest uważana za manifestację zespołu metabolicznego. Na obraz którego składają się takie problemy zdrowotne jak cukrzyca, otyłość, hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze – wyjaśnia prof. Wyrwicz.

Ocenia się, że w Europie i Ameryce Północnej NAFLD występuje nawet u 30-40 proc. dorosłej populacji. U części chorych z takim rozpoznaniem dochodzi do bardziej zaawansowanego i postępującego uszkodzenia narządu, czyli niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby. Na tym podłożu z kolei może rozwinąć się z czasem rak wątrobowokomórkowy.

Do rzadszych czynników, które predysponują do rozwoju marskości i zachorowania na HCC, zalicza się także autoimmunologiczne zapalenie wątroby, chorobę Wilsona, porfirię, hemochromatozę, niedobór alfa-1 antytrypsyny.

Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów w Polsce na HCC zapada rocznie ok. 1,5 tys. osób. Przy czym z tego samego powodu umiera ponad 2,2 tys. chorych. Ta istotna dysproporcja wynika z faktu, że mamy spore niedoszacowanie liczby zachorowań – zauważa prof. Deptała.

Sygnały alarmowe? Nie są charakterystyczne

Sytuację utrudnia fakt, że rak wątrobowokomórkowy nie daje charakterystycznych objawów. Ponieważ HCC rozwija się najczęściej u pacjentów z marskością wątroby, to chorzy często składają nowe dolegliwości na karb choroby podstawowej.

Sygnałem alarmowym może być pogorszenie, bez uchwytnej przyczyny, stanu klinicznego. Manifestuje się narastającą żółtaczką, utratą masy ciała, obrzękami, a nawet nasilonym wodobrzuszem. Niepokojące są także nawracające gorączki. Do wczesnego wykrycia raka wątrobowokomórkowego, dającego szansę na pełne wyleczenie, dochodzi w Polsce niestety rzadko. U większości chorych nowotwór wykrywany jest bowiem przypadkowo, w czasie badania ultrasonograficznego jamy brzusznej, wykonywanego z zupełnie innych powodów – zauważa prof. Deptała.

Zdaniem specjalisty każdy pacjent z grupy ryzyka, czyli borykający się z przewlekłą chorobą wątroby, powinien mieć wykonywane okresowo. Najlepiej nie rzadziej niż raz na 6 miesięcy, USG brzucha. To ważne tym bardziej, że HCC jest nowotworem, który rośnie szybko. W ciągu kilku miesięcy guz może podwoić swoją wielkość.

W badaniach obrazowych guz ma charakterystyczny wygląd

Jak powinna wyglądać ścieżka diagnostyczna w przypadku podejrzenia HCC?

Gdy w badaniu USG wykryje się w wątrobie guzek mniejszy, niż 1 cm, to zaleca się kontrolne badanie za 6 miesięcy. Jeżeli po tym czasie nic się nie zmienia, prowadzona jest dalsza obserwacja zmiany. W przypadku guzków mających 1-2 cm należy wykonać tomografię komputerową z kontrastem lub rezonans magnetyczny. Rak wątrobowokomórkowy ma bardzo charakterystyczny obraz. Jeżeli ten obraz występuje, to możemy rozpoznać HCC i rozpocząć leczenie adekwatne do stopnia zaawansowania i stanu pacjenta. Gdy są jednak wątpliwości, to wskazana jest biopsja wątroby. Jeżeli jej wynik jest negatywny i nie stwierdza się raka, to prowadzona jest dalsza obserwacja. Jeżeli biopsja potwierdzi podejrzenie HCC, pacjent rozpoczyna terapię – wyjaśnia założenia ścieżki diagnostycznej w przypadku HCC prof. Deptała.

Wspomagająco można wykonać oznaczenie alfa-fetoproteiny (AFP). Badanie to nie jest jednak swoiste dla HCC, gdyż marker ten może być podwyższony także w przypadku samej marskości oraz w wielu innych schorzeniach, niekoniecznie onkologicznych.

HCC to wyjątkowo trudny przeciwnik

Specjaliści są zgodni, że HCC to najtrudniejszy do pokonania z nowotworów przewodu pokarmowego. Dzieje się tak dlatego, że na rokowanie dla chorego ma wpływ nie tylko rak, ale w ogromnym stopniu również stan wątroby i jej wydolność. Z tego powodu sposób oceny zaawansowania HCC na podstawie systemów używanych w innych nowotworach, jak np. klasyfikacji TNM, ma niewielką przydatność zarówno w wyborze opcji terapeutycznych, jak i rokowaniu.

Przy wyborze leczenia stosowana jest pięciostopniowa skala barcelońska, która charakteryzuje wielkość guza i liczbę zmian. Pod uwagę bierze się także stopień wydolności wątroby (wg. klasyfikacji Child-Pugha) oraz ogólny stan pacjenta, ustalany na podstawie klasyfikacji ECOG, powszechnie stosowanej w onkologii – wyjaśnia prof. Deptała.

Operacja chirurgiczna jest możliwa jednak tylko w przypadku nisko zaawansowanych stadiów choroby. Czyli u pacjentów z niewielkim guzem, wydolną wątrobą i w dobrym stanie ogólnym. Jeżeli wycięcie guza (resekcja) nie jest możliwa, bo np. guzków jest kilka i spełnione są tzw. kryteria mediolańskie, to szansą na pełne wyleczenie nie tylko z HCC, ale też z marskości, jest przeszczepienie wątroby.

Chorzy w pośrednim stadium zaawansowania raka wątrobowokomórkowego, z przeciwwskazaniami do przeszczepienia bądź operacji chirurgicznej, mogą być leczeni chemoembolizacją. To metoda, która polega na wstrzykiwaniu, bezpośrednio do tętnicy zaopatrującej guz w krew, cząsteczek zamykających małe naczynia doprowadzające tlen i składniki odżywcze do nowotworu. Dodatkowo miejscowo podaje się leki cytostatyczne, które hamują wzrost guza i go niszczą – wyjaśnia dr Leszek Kraj z Kliniki Chorób Wewnętrznych Hematologii i Onkologii Centralnego Szpitala Klinicznego UCK WUM.

HCC wywodzi się z komórek wątroby, które są wyspecjalizowane w usuwaniu z organizmu toksycznych, szkodliwych substancji. Z tego powodu klasyczna chemioterapia w tym przypadku nie działa, bo nowotwór dobrze sobie z nią radzi: unieszkodliwia leki i go usuwa. Podobnie sytuacja wygląda w raku nerki, gdzie chemioterapii nie stosuje się z podobnych powodów.

W wachlarzu opcji terapeutycznych, możliwych do stosowania w mniej zaawansowanych postaciach HCC jest także ablacja termiczna guza. Polega ona na niszczeniu guza energią pochodzącą z fal o długości zbliżonej do fal radiowych (RFA). Jednak w Polsce większość pacjentów zostaje zdiagnozowana w chwili, gdy rak wątrobowokomórkowy jest zaawansowany. Wówczas metody chirurgiczne oraz leczenie miejscowe nie są już możliwe. W takich sytuacjach zalecane jest celowane leczenie molekularne. Leki podaje się systemowo, czyli oddziałują one na cały organizm. Ich działanie polega na zahamowaniu wzrostu guza przez blokowanie cząsteczek w nim występujących i biorących udział w jego procesach komórkowych. W polskich realiach pacjenci z zaawansowanym HCC mają dostęp tylko do jednego leku ukierunkowanego molekularnie. To tzw. pierwsza linia leczenia, dostępna w ramach programu lekowego B5.

Terapia ta w znaczący sposób zmieniła perspektywę leczenia pacjentów z HCC, bo wydłuża życie chorych średnio o 10-13 miesięcy. Oczywiście pod warunkiem, że w trakcie nie wystąpią działania niepożądane uniemożliwiające leczenie. Niestety, do programu nie mogą zostać zakwalifikowani pacjenci, u których rak jest rozsiany. Czyli wystąpiły przerzuty do węzłów chłonnych w jamie brzusznej lub do płuc. Takie zasady kwalifikacji chorych są sprzeczne z aktualnymi wynikami badań naukowych. Wynika z nich jasno, że leczenie także u takich pacjentów może przynosić efekty – podkreśla prof. Deptała.

Kolejny problem to brak w Polsce dostępu do II linii leczenia. W praktyce oznacza to, że leki celowane molekularnie, które można by z powodzeniem zastosować np. u chorych, u których I linia leczenia przestała działać lub u pacjentów nie kwalifikujących się do terapii, nie są refundowane.

Ostatnie lata przyniosły nowe opcje terapeutyczne w II linii leczenia. Są już liczne dowody naukowe przemawiające za tym, by zapewnić polskim chorym dostęp do kolejnych leków z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych. Z ich pomocą pacjenci zyskaliby przynajmniej rok życia więcej niż obecnie. Niemniej ważne w mojej ocenie jest także rozszerzenie dostępu do leczenia I linii dla chorych, u których HCC występuje także poza tkanką wątrobową. Dziś takim pacjentom możemy zaproponować tylko leczenie paliatywne, wspomagające – podkreśla prof. Deptała.

Ratunkiem dla części pacjentów jest udział w badaniach klinicznych. Nie wszyscy chorzy wiedzą jednak, w którym ośrodkach mogą liczyć na taką terapię. Nie każdy pacjent spełnia też kryteria włączenia do badania klinicznego.

To jednak bardzo cenna opcja, bo daje szansę na dostęp do nowoczesnych leków. Obecnie właściwie każda nowa substancja czynna, dedykowana HCC, obejmuje badaniami klinicznymi Polskę – podkreśla prof. Wyrwicz.

Specjaliści są zdania, że wachlarz opcji terapeutycznych w II linii leczenia należy jak najszybciej poszerzyć. Tym bardziej, że od kilku lat spada liczba pacjentów, którzy kwalifikują się do leczenia I linii. W 2016 r. z tej opcji terapeutycznej skorzystało 342 chorych, rok później już tylko 316, a w 2018 r. – 296. To spadek rok do roku o 9 proc. – Tymczasem z leczenia systemowego powinno w skali roku korzystać ponad 1000 chorych – nie ma wątpliwości dr Kraj. Jego zdaniem, aby to się udało pacjenci muszą być jednak szybciej diagnozowani i kwalifikowani do odpowiedniej terapii. Także tej ukierunkowanej molekularnie.

Nad chorym powinien czuwać zespół specjalistów

HCC to nowotwór, który wymyka się standardowemu modelowi opieki onkologicznej, gdzie chorym zajmuje się trio: chirurg, onkolog i radioterapeuta. Pacjent z HCC wymaga wielospecjalistycznej opieki. Nad takim pacjentem powinien czuwać team złożony z gastrologa, hepatologa doświadczanego w chorobach zakaźnych, chirurga specjalizującego się w operacjach wątroby, a także onkologa. Powinna być zapewniona możliwość szybkiej konsultacji transplantologa czy radiologa interwencyjnego. Tymczasem w Polsce są pojedyncze miejsca, gdzie taka kompleksowa opieka w jednym ośrodku jest możliwa. Dlatego większość chorych niekiedy miesiącami krąży i gubi się w systemie, chodzi od lekarza do lekarza, a bezcenny czas ucieka. Kiedy ta diagnostyczna odyseja się kończy, to na niektóre opcje terapeutyczne, w tym leczenie systemowe, jest już za późno. I może to wynikać nie tylko z samego postępu choroby nowotworowej, ale także z progresji niewydolności wątroby – alarmuje dr Kraj.

Specjalista zwraca uwagę, że w innych chorobach nowotworowych nowe opcje terapeutyczne sukcesywnie się pojawiają:

I nawet, gdy nie uda się wywalczyć refundacji leku „X”, to lekarze mają w odwodzie jeszcze inne leki: „Y” i „Z”, które mogą zaproponować pacjentom. Natomiast w raku wątrobowokomórkowym, jeżeli pacjent nie kwalifikuje się do zastosowania jedynego leku dostępnego w postaci zaawansowanej choroby, to tak naprawdę nic mu nie możemy zaproponować. To istotny dramat ogromnej rzeszy chorych. Sadzę, że taka ograniczona pula opcji terapeutycznych wynika m.in. z faktu, że pacjenci z HCC nie domagają się głośno większego dostępu do leków, gdyż boją się społecznego ostracyzmu. W Polsce rak wątroby kojarzy się przede wszystkim z alkoholizmem. A to choroba – mimo powszechnej akceptacji do spożywania alkoholu – która wciąż stygmatyzuje. Dlatego nie ma w naszym kraju pacjenckiego lobby, którego siła przebicia przemówiłaby do decydentów – uważa dr Leszek Kraj.

Poalkoholowa marskość wątroby może rozwinąć się także u osób, które spożywają niewielkie ilości alkoholu, ale za to regularnie:

Z tego powodu marskość wątroby i HCC występują znacznie częściej w krajach basenu Morza Śródziemnego: Włoszech, Grecji, Hiszpanii czy Francji. Tam panuje kultura spożywania alkoholu aprobująca przysłowiowy kieliszek wina do obiadu, kolacji – zauważa dr Kraj.

Ekspert przyznaje też, że nierzadko zdarzają się sytuacje, gdy pacjent nagle dowiaduje się nie o jednej, a trzech chorobach jednocześnie:

Chory słyszy, że ma zakażenie wątroby typu C, marskość na tym tle i raka wątrobowokomórkowego. Gdy jeszcze dojdzie do tego wiadomość, że z powodu ograniczeń w programie lekowym i braku II linii leczenia nie możemy pacjentowi zaproponować nic, prócz leczenia wspomagającego, to trudno taką sytuację zrozumieć i zaakceptować – podsumowuje dr Kraj.